กรมศิลปากรมีนโยบายจัดตั้งพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติในส่วนภูมิภาคขึ้นเพื่อให้เป็นที่รวบรวม สงวนรักษาและจัดแสดงศิลปวัตถุ โบราณวัตถุ ซึ่งเป็นสมบัติทางวัฒนธรรมของชาติ อย่างน้อยภาคละ 1 แห่ง ในจังหวัดใดที่มีโบราณสถานและได้พบศิลปวัตถุจำนวนมาก สมควรจัดตั้งพิพิธภัณฑสถาน ก็ได้จัดตั้งขึ้นในจังหวัดนั้น ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนบน หน่วยศิลปากรที่ 7 อยู่ที่จังหวัดขอนแก่น ซึ่งเป็นจังหวัดใหญ่ มีส่วนราชการต่างๆ จำนวนมาก รวมทั้งมหาวิทยาลัยตั้งอยู่ กรมศิลปากรจึงได้สร้างพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติเพื่อรวบรวม สงวนรักษาศิลปวัตถุ โบราณวัตถุ ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือขึ้นที่จังหวัดขอนแก่น อาคารพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ขอนแก่น เริ่มก่อสร้างตั้งแต่ พ.ศ. 2510 เฉพาะอาคารส่วนหน้า ในปี พ.ศ. 2511 ได้รับงบประมาณค่าครุภัณฑ์ ในปี พ.ศ. 2512 ได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารส่วนหลังอีก แต่เนื่องจากอาคารพิพิธภัณฑสถานตั้งอยู่บนเนินที่โล่ง เมื่อเกิดพายุฝน ทำให้อาคารได้รับความเสียหาย รวมทั้งครุภัณฑ์ด้วย การจัดแสดงภายในจึงชะงักอยู่ รอการซ่อมแซมแก้ไขอาคารและครุภัณฑ์ จนถึงปี พ.ศ. 2515 จึงได้ดำเนินการจัดแสดงแล้วเสร็จ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว เสด็จพระราชดำเนินทรงเปิดพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ขอนแก่น เมื่อวันที่ 20 ธันวาคม พ.ศ. 2515 พ.ศ. 2533 กรมศิลปากรมีแนวทางที่จะพัฒนาและปรับปรุงพิพิธภัณฑสถานแห่งนี้ จึงได้รับงบประมาณสนับสนุนเป็นเงิน 3,000,000.- บาท ดำเนินการสร้างอาคารสำนักงาน ห้องประชุม และในปี พ.ศ. 2536 ได้รับงบประมาณจำนวน 985,300.- บาท สำหรับค่าวัสดุครุภัณฑ์และการจัดแสดง จึงได้ดำเนินการปรับปรุงการจัดแสดงให้เป็นไปตามรูปแบบของการจัดตั้งพิพิธภัณฑสถานประจำเมือง โดยปรับปรุงการจัดแสดงถาวรที่มีอยู่เดิม และเพิ่มเติมเนื้อหาการจัดแสดงให้ครบถ้วนตามมาตรฐานการจัดตั้งพิพิธภัณฑสถานประจำเมือง เพื่อสนองนโยบายของกระทรวงศึกษาธิการที่จะให้พิพิธภัณฑสถานเป็นศูนย์กลางการศึกษานอกระบบที่ให้ความรู้ ความเพลิดเพลิน และเป็นสถานที่ท่องเที่ยวทางด้านศิลปวัฒนธรรม หรืออำนวยประโยชน์ต่อนักเรียน นักศึกษา และประชาชนทั่วไป ปี พ.ศ. 2541 พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ขอนแก่น ได้รับงบประมาณ 1,000,000.- บาท ให้ดำเนินการปรับปรุงและพัฒนาคลังพิพิธภัณฑ์ให้เป็นระบบเปิดสู่สาธารณชน หมายถึงให้คนทั่วไปเข้าชม และศึกษาหาความรู้ วิธีการจัดเก็บในคลังโบราณวัตถุของพิพิธภัณฑ์ได้ นอกจากนี้ ยังได้รับงบประมาณจากแผนงานเงินกู้เพื่อการท่องเที่ยวและส่งเสริมการสร้างงานภายใต้โครงการ SIP อีก 2,000,000.- บาท เพื่อให้พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ขอนแก่น ปรับปรุงสภาพภูมิทัศน์ ห้องประชุม และศูนย์บริการข้อมูลสำหรับนักท่องเที่ยว และได้รับงบประมาณอีก 1,100,000.- บาท ให้พิมพ์หนังสือนำชมและแผ่นพับ